Il quarto viaggio di Colombo (1451-1506) iniziò il 9 maggio 1502. Colombo non era più al comando, sia per la tarda età, sia per aver perso ogni titolo e privilegio sulle nuove terre. Partita da Cadice, la piccola flotta di quattro navi fece scalo a Gran Canaria e raggiunse Martinica all'inizio di giugno. Le condizioni imposte dai reali di Spagna erano che Colombo non portasse altri schiavi e che non facesse scalo a Hispaniola. Colombo tentò comunque di approdare a Hispaniola ma non gli fu consentito. Si spinse quindi verso ovest, navigando lungo le coste dell'Honduras, del Nicaragua e del Costa Rica. La ricerca di oro nell'interno di quei territori fu immediatamente interrotta dagli scontri con gli indigeni. Colombo fece nuovamente rotta verso Hispaniola nell'aprile del 1503. Scoprì le isole Cayman, che chiamò Las Tortugas per il gran numero di tartarughe marine che le popolavano, ma fu costretto ad abbandonare una nave troppo indebolita dalle teredini, i parassiti del legno. Gli stessi parassiti obbligarono le navi a fermarsi sulla costa occidentale della Giamaica, mentre due uomini cercarono di raggiungere Santo Domingo in canoa per chiedere soccorso. Colombo e i suoi uomini sopravvissero con l'aiuto degli indigeni e, finalmente, una nave di soccorso li riportò a Hispaniola il 28 giugno 1504. Il 7 novembre, pagando il viaggio di tasca propria, Colombo rientrò definitivamente in Spagna.