Il 30 maggio 1498, Colombo (1451-1506) partì da Cadice per il suo terzo viaggio con sei navi e trecento uomini. Dopo una breve sosta alle Canarie, a La Gomera, le navi si divisero: tre proseguirono per la rotta ormai conosciuta verso le Antille; le altre, capitanate da Colombo, fecero rotta per le isole di Capo Verde e da lì, navigando verso ovest, raggiunsero l'isola di Trinidad il 31 luglio. Colombo esplorò quindi il Golfo di Paria, le coste orientali dell'attuale Venezuela e il delta dell'Orinoco, convincendosi però di aver toccato solo delle isole. L'11 agosto la flotta giunse a Hispaniola, dove Bartolomeo Colombo (ca.1460-1514) aveva fondato, nel frattempo, la città di Santo Domingo. Le rivalità tra i coloni e le pretese di Colombo spinsero i reali a inviare una nuova ispezione. Colombo e i suoi due fratelli furono arrestati e ricondotti in Spagna nell'ottobre del 1500. Colombo fu poi liberato ma fu costretto a rinunciare al titolo di governatore delle isole e della terraferma.