Il secondo viaggio di Colombo (1451-1506) era foriero di grandi aspettative. L'ammiraglio salpò da Cadice il 25 settembre del 1493 con diciassette navi e milleduecento uomini, tra i quali il figlio Diego, il fratello Giacomo e il padre di Padre Bartolomeo de las Casas (1484-1566). Il 3 novembre la flotta raggiunse le Antille e navigò nell'arcipelago fino a Hispaniola, dove Colombo scoprì che i trenatonove uomini del suo primo equipaggio era stati tutti uccisi. A gennaio dodici navi fecero ritorno in Spagna con poco oro a bordo, mentre Colombo proseguì a esplorare Hispaniola per poi portarsi nuovamente a Cuba, che ritenne definitivamente parte dell'Asia. Da queste esplorazioni deriva il planisfero disegnato successivamente da Juan de la Cosa, il cartografo navigatore proprietario della perduta Santa María. A settembre del 1494 Colombo si ammalò e trasferì tutti i poteri di governatore delle nuove terre al fratello Bartolomeo. Un gruppo di ammutinati tornò in Spagna con tre caravelle, mentre iniziarono i conflitti con le popolazioni indigene per il controllo delle ricchezze e del territorio. I reali spagnoli inviarono un ispettore nell'ottobre del 1495 e qualche mese dopo, nella primavera dell'anno successivo, Colombo decise di tornare in Spagna con l'unica caravella sopravvissuta, la Niña, e una nave costruita sull'isola per affrontare il viaggio di ritorno. Giunse a Cadice l'11 giugno 1496.