L'ultimo viaggio di Vespucci (1454-1512), il quarto, ebbe inizio il 10 maggio 1503. Con sei navi di conserva guidate da un ammiraglio poco amato dai vari equipaggi, la flotta salpò dal porto di Lisbona con l'obiettivo di raggiungere l'isola di Malacca navigando verso ovest. "Mallaqua", come si legge sulla mappa di Waldseemüller (ca.1470-ca.1520), si trovava nell'odierna Malesia ed era considerata un emporio importantissimo per i commerci che si svolgevano nell'Oceano Indiano. Il primo scalo fu a Capo Verde per i consueti rifornimenti di acqua e legna. Poi l'ammiraglio volle proseguire per la Sierra Leone, solo per superbia secondo Vespucci; ossia per farsi vedere al comando di sei navi in uno degli scali più importanti dell'Africa occidentale. Il malumore degli altri capitani e le tormente che non consentirono l'attracco costrinsero l'ammiraglio a riprendere la rotta prestabilita verso sud-sud ovest. Dopo circa 300 leghe di navigazione, la flotta scoprì una terra inaspettata a 3° di latitudine sud, un'isola molto alta che i Portoghesi più tardi chiamarono Fernando de Noronha, in onore dell'esploratore che sembra averla scoperta due anni prima di Vespucci. In prossimità dell'isola la flotta perse la nave ammiraglia contro uno scoglio. Vespucci restò sull'isola per cercare un approdo sicuro, mentre il resto della flotta riprese la navigazione verso sud ovest. Dopo otto giorni Vespucci riprese il viaggio per riunirsi alla flotta nella baia "di tutti i santi", oggi Salvador de Bahia, ma restò in attesa della nuova ammiraglia per ben due mesi, senza riuscire a ritrovarla. La navigazione proseguì quindi con due sole navi fino a 18° di latitudine sud, dove Vespucci decise di costruire una fortezza lasciandovi a presidiarla ventiquattro uomini con qualche cannone e provvigioni per sei mesi. Nell'impossibilità di proseguire la spedizione, Vespucci rientrò a Lisbona il 18 giugno 1504. Anni dopo, al servizio della Spagna, Ferdinando Magellano affrontò lo stesso viaggio con destinazione Malacca, superò il limite meridionale della Patagonia raggiunto da Vespucci nel terzo viaggio, e attraversò lo stretto che prese il suo nome per raggiungere finalmente le Indie orientali navigando verso occidente.